В процессе родов и в первые часы после
рождения ребенок контактирует с огромным
количеством ранее не незнакомых ему
экзогенных антигенов вирусной, бактериальной
и грибковой природы.
Адаптация иммунной
системы к
антигенной нагрузке
окружающей среды –
один из важнейших
физиологических
факторов,
обеспечивающих
нормальное развитие
ребенка.

Внутриутробный период.

У 4-5 недельного плода человека лимфопоэтическую функцию
выполняет печень;
Ткань тимуса обнаруживается на 5 неделе;
На 12 неделе в ткани тимуса появляются Т-лимфоциты;
Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается с 16 недели;
Активный
синтез
компонентов
системы
комплемента
выявляется на 8 неделе;
IgM синтезируются с 20 недели
Высокий уровень IgG у плода
достигается не за счет
его синтеза, а в результате
его переноса через
плаценту от матери к плоду.

Выделяют 5 критических периодов становления
иммунной системы ребёнка:
I критический период – период новорожденности

Низкая
устойчивость
к
условно-патогенной,
пиогенной, грамотрицательной микрофлоре;
Склонность к образованию гнойно-воспалительных
процессов, возникновению септических состояний;
Высокая чувствительность к вирусным инфекциям;

Барьеры
кожи
и
слизистых
оболочек
недостаточно совершенны и часто проницаемы
для патогенных микроорганизмов;
Среди
факторов
врожденного
высокоэффективен лизоцим;
иммунитета
Незавершенность фагоцитоза;
Активация комплемента по классическому и
альтернативному путям ослаблена, дефицит С5
компонента комплемента;

в период новорожденности.

Ограниченная
секреция
цитокинов,
в
интерферонов, их быстрая истощаемость;
т.ч.
Слабая противовирусная защита;
Склонность к ранней генерализации вирусного и
бактериального инфекционного процессов
(Pneumococcus, Klebsiella ,
Haemophilus
influenzae ,Staphylococcus и др.);

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

В-лимфоциты
отличаются
низкой
чувствительностью к ИЛ и недостаточной
эффективной
способностью
к
антителообразованию;
Снижена
пролиферативная
активность
Тлимфоцитов в ответ на действие митогенов;
Митогены – это в-ва, способные вызывать поликлональную
активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов) – например,
фитогемаглютинин.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Сохраняется
супрессорная
функция
регуляторных Т-лимфоцитов и др.клеток, что
играет роль в предупреждении аутоагрессии.
Биологический
смысл
супрессорной
направленности иммунных реакций состоит в
подавлении развития аутоиммунной патологии.
Предупреждение тяжелой иммунокомплексной
патологии при контакте с огромным числом
антигенов.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Основная
функция
Treg-клеток
–
супрессия
аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов и поддержание
толерантности к антигенам плода во время беременности,
также контроль имунного ответа, подавление его
избыточности.
Снижение количества и функциональной активности
Treg-клеток
приводит к развитию аутоиммунных
процессов и невынашиванию плода.
важной функцией естественных Treg-клеток является
контроль толерантности к собственным антигенам через
подавление аутореактивных Т-лимфоцитов, избежавших
селекции в тимусе и вышедших на периферию.

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Оносительно высокий уровень IgE –антител;
Эффективно функционируют Ig G-антитела,
полученные
от
матери,
собственные
IgG
продуцируются в недостаточном количестве;
Слабое образование субклассов IgG2, IgG4, IgA,
IgM антител;

Основные возрастные особенности иммунной системы в период новорожденности.

Снижен синтез секреторного Ig A, слабая
защищенность слизистых оболочек дыхательной
системы и пищеварительного тракта;
Слабость антитоксического иммунитета;
Снижено содержание NK-клеток, ослаблена
противоопухолевая и противовирусная защита;

Становление иммунной системы ребёнка.
II критический период – возраст 3-6 месяцев.
Характерны следующие особенности:
В этот период наиболее выражено транзиторное
снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке
крови;
Иммунный ответ носит в основном первичный
характер без сохранения иммунной памяти;
Вакцинация приводит к формированию надежной
иммунной памяти
и только ревакцинация
формирует вторичный иммунный ответ.

Основные возрастные особенности иммунной системы

Фагоцитоз остается незавершенным;
Существенно снижен уровень IgG –антител (за
счет катаболизма антител, полученных от матери);
Сохраняется
супрессорная
направленность
иммунных реакций, подавляются реакции
аутоагрессии при разнообразных антигенных
нагрузках;

Основные возрастные особенности иммунной системы
в период с 3-6 месяцев жизни.
С
3
мес.
возраста
повышается
синтез
секреторного
IgA
,
но
недостаточность
мукозального иммунитета сохраняется до 4-х лет;
Высокая чувствительность к респираторным
вирусным
инфекциям,
начинаются
рецидивирующие ОРВИ, бронхиты, пневмонии;
В этот период выявляют наиболее низкие уровни
сывороточных иммуноглобулинов всех классов –
физиологическая гипоиммуноглобулинемия;

Основные возрастные особенности иммунной системы
в период с 3-6 месяцев жизни.
Низкая способность к синтезу интерферона;
На большинство антигенов развивается
первичный иммунный ответ с синтезом IgM
без формирования стойкой иммунной памяти.
Корь и коклюш протекают атипично, не
оставляя стойкого иммунитета.

Основные особенности иммуннитета ребенка на 1 году жизни.

Супрессорная
направленность
иммунных
реакций
(предупреждение развития тяжелой иммунокомплексной
патологии);
Низкая способность к синтезу интерферона, частые ОРВИ;
Низкий уровень IgG ,IgA;
Слабый иммунный ответ
на инкапсулированные
бактерии.

Становление иммунной системы ребёнка.

III критический период – 2-3 –й годы жизни
Характерны следующие особенности:
Значительное
расширение
контактов
ребенка
определяет
повышение
частоты
инфекционных
заболеваний, что приводит к декомпенсации незрелых
иммунных механизмов и манифестации аномалий
иммунитета.

Основные возрастные особенности иммунной системы в III критический период.

Сохраняется первичный характер иммунного ответа,
ребенок плохо адаптируется к детским коллективам.
Сохранятся чувствительность к вирусным инфекциям,
Haemophilus influenzae ;
Созревает гуморальный иммунитет;
Сохраняется дефицит субклассов IgG2, IgG4;
Повышается чувствительность В-лимфоцитов
активируется хелперная функция Т-клеток;
к
ИЛ,
Незрелость иммунных процессов в слизистых оболочках;
Частые заболевания ЛОР-органов.

Становление иммунной системы ребёнка.

IV критический период – 4-6 –й годы жизни
Характерны следующие особенности:
Завершается период становления адаптивного
иммунитета. Хроническое или рецидивирующее
течение заболеваний верхних дыхательных путей в
связи с недостаточностью мукозального иммунитета
у некоторых детей.

Происходит 2-й перекрест процентного содержания в
крови лимфоцитов и нейтрофилов;
Формируется выраженный вторичный
ответ на большинство антигенов;
Уменьшается
супрессорная
иммунных реакций;
иммунный
направленность

Основные возрастные особенности иммунной системы в IV критический период.

Снижается абсолютное число В-лимфоцитов;
Уровень IgM приближатся к норме взрослого;
Повышается эффективность иммунного ответа;
Сохраняется
недостаточность
мукозального
иммунитета;
Секреторный IgA ниже уровня, характерного для
взрослого;
Физиологическое повышение IgE, возрастает частота
иммунопатологических заболеваний.

Становление иммунной системы ребёнка.

V критический период – 12-13 лет жизни
Характерны следующие особенности:
В этот период начинают активно функционировать
половые железы и появляются половые различия в
иммунном статусе.

Основные возрастные особенности иммунной системы в IV критический период.

Уменьшается масса лимфоидных образований;
У мальчиков происходит стимуляция секреции
половых
гормонов
(андрогенов),
способных
ингибировать клеточный иммунитет;
Возрастает чувствительность к микобактериям
туберкулёза и др.патогенам, от которых защищает
преимущественно Т-клеточное звено иммунной
системы;
У девочек неустановившиеся взаимоотношения
эстрогенов и прогестерона приводит к снижению
супрессорной функции Т-клеточного звена.

Изменение с возрастом содержания сывороточных иммуноглобулинов у человека.

Ig G плода и новорожденных поступает к ним
от матери и исчезает из сыворотки крови
ребёнка к 6-8 мес.
В это время иммунная система ребенка
начинает синтезировать IgM и IgA.
В возрасте 1 года уровень собственных IgM в
крови ребенка практически достигает уровня
взрослого человека, IgG -75%, IgA-25%.

У новорожденных соотношение числа нейтрофилов и
лимфоцитов примерно такое же как у взрослых.
В первые дни жизни количество нейтрофилов быстро
снижается, а лимфоцитов возрастает.
К 4-5 суткам жизни процентное соотношение
нейтрофилов и лимфоцитов устанавливается в
среднем на уровне 45%.
Это так называемый первый физиологический
перекрест лейкоцитов.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

С 10 месяца до 2,5 лет у детей выявляют
максимальный физиологический лимфоцитоз (65%).
К 4-5 году жизни наступает повторное равновесие
между
лимфоцитами
и
нейтрофилами
периферической крови. Это так называемый второй
физиологический перекрест лейкоцитов.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

В последующем происходит постепенная инволюция
лимфоидной ткани с совершенствованием её
функции.
В результате процент лимфоцитов начинает
снижаться, в то время как процент нейтрофилов
нарастает, достигая нормы взрослого.
Таким образом, в норме у ребенка наступает 2
перекреста в лейкоцитарной формуле: на 5-е сутки и
на 4-5 году жизни.

Физиологические перекресты лейкоцитарной формулы периферической крови у детей.

В последнее время отмечают изменения
скорости созревания иммунной системы,
поэтому
часто
выявляют
«поздно
стартующих» детей, у которых второй
перекрест происходит на 7-8 году жизни.

Грудное молоко – важнейший компонент адаптации иммунной
системы новорожденного к новым условиям существования.
В день ребенок с грудным молоком получает около 108
клеток иммунной системы –
макрофаги, нейтрофилы, лимфо
циты.
В 1 мл. молозива около 500тыс.
лейкоцитов, а зрелого молока –
100 тыс.лейкоцитов.

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

Молозиво и зрелое молоко различаются по составу
лейкоцитов: молозиво содержит 40-50% макрофагов,
40-50% нейтрофилов и 5-10% лимфоцитов;
В зрелом молоке доля макрофагов возрастает до
85%

Сравнительная характеристика процентного содержания клеток иммунной системы грудного молока и периферической крови

Клетки
Содержание клеток %
Грудное молоко
Периферическая кровь
CD3+
25,6
68,6
CD4+
13,6
42,9
CD8+
12,2
25,9
Макрофаги (CD14+)
64,2
2,1
В-лимфоциты (CD19+)
10,2
12,6

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

Гуморальные факторы иммунной системы в
грудном молоке: IgA, цитокины и хемокины
(ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-α,
ИФН-γ, Г-КСФ, М-КСФ и др.), лактоферрин,
казеин и др.

Роль грудного молока в адаптации иммунной системы ребенка.

В грудном молоке поддерживается высокий уровень
остеопонтина
–
белка,
вырабатываемого
макрофагами, Т-лимфоцитами, клетками эпителия.
Этот белок индуцирует клеточный иммунный ответ и
хемотаксис клеток воспаления, подавляет выработку
оксида азота, является ключевой молекулой в
индукции Th1-клеток.

Иммунитет у пожилых лиц

Снижение барьерной функции кожи и слизистых
оболочек способствует повышению чувствительности
организма к возбудителям заболеваний;
Снижается
функциональная
макрофагов,нейтрофилов;
активность

Иммунитет у пожилых лиц

Уменьшается количество лизоцима;
Уменьшается образование интерферона,
менее выражена воспалительная реакция;
Отмечается угнетение аллергических реакций
III типа (иммунокомплексных) и ингибиция
синтеза IgE

Иммунитет у пожилых лиц

С
возрастом
наблюдается
прогрессивное
угнетение всех звеньев иммунной системы;
Более
всего страдает
иммунной системы;
Т-клеточное
звено

Иммунитет у пожилых лиц

Иммунодефицитные состояния (подавление
клеточного
иммунитета
и
умеренное
снижение гуморального иммунитета);
Склонность
к
развитию
аутоиммунных
реакций
(усиление
соматических
мутаций,
ослабление супрессорных механизмов, в
результате
иммунокомпетентные
клетки
становятся аутоагрессивными);

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности

Повышение с возрастом частоты и тяжести течения инфекционных заболеваний, частоты опухолей и аутоиммунных заболеваний свидетельствует о существенных изменениях иммунной системы организма, которые характеризуются как “старение иммунной системы”. С возрастом снижается неспецифическая и специфическая защита, с чем связано повышение чувствительности стариков к инфекциям и опухолям. Страдает, в основном, Т-клеточное звено иммунной системы в результате возрастной инволюции тимуса.

Разные популяции иммунокомпетентных клеток, выполняющие разные функции, различаются по длительности их жизни. Наряду с долгоживущими клетками (макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты памяти) существуют короткоживущие клетки, длительность жизни которых измеряется днями или часами, и поэтому требуется их постоянное обновление на протяжении жизни (гранулоциты, Т- и В- лимфоциты и др.). С возрастом способность к регенерации тканей и клеток снижается, что отражается на поддержании численности короткоживущих популяций иммунокомпетентных клеток.

Следует учитывать, что иммунно-опосредованные процессы разрушения тканей организма могут вносить существенный вклад в процессы старения. Мутации, изменяющие структуру белков, приводят к появлению химически измененных макромолекул, которые с возрастом накапливаются в организме и распознаются лимфоцитами как чужеродные, что ведет к аутоагрессии. Поэтому снижение эффекторных функций иммунной системы в старческом возрасте имеет свои преимущества: этим обеспечивается меньшая выраженность иммунологически опосредованных повреждений собственных тканей.

В наибольшей степени старение иммунной системы отражается на механизмах иммунорегуляции: изменяются соотношения регуляторных субпопуляций лимфоцитов и их способность к продукции иммунорегуляторных молекул - цитокинов.

Старение иммунной системы зависит от многих индивидуальных особенностей: генетической предетерминированности, перенесенных в течение жизни острых и хронических инфекционных заболеваний, приема лечебных препаратов, характера питания, выраженности возрастных изменений других систем. В связи с этим важно отличать вторичные иммунодефициты от возрастных физиологических особенностей иммунной системы у людей старческого возраста.

Для многих систем организма (иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой) критический возраст примерно совпадает: наиболее опасным считается возраст 70 - 79 лет. Более высокие показатели состояния здоровья людей после 80 лет связано с селекцией стариков, наиболее устойчивых к действию различных факторов риска.

Источником оптимизма могут служить результаты изучения иммунной системы здоровых людей, достигших 100-летнего возраста. У таких людей выявлена удивительная сохранность всех иммунологических механизмов. Несмотря на давно прошедшую инволюцию тимуса у них лишь слегка снижено количество Т лимфоцитов при сохранении разнообразия их функционального репертуара, при нормальной доле Т клеток памяти. У таких людей основную массу Т лимфоцитов составляют Th0, продуцирующие и гамма-интерферон и интерлейкин-4. У этих людей слегка снижено количество, но сохранены функции В лимфоцитов. Их цитокины сохраняют достаточную иммунорегуляторную активность. Количество естественных киллеров у них повышено. Повышено количество поверхностных молекул на лимфоцитах, а их тенденция к апоптозу снижена. У таких стариков не выявлено тканеспецифических аутоантител, характерных для старения иммунной системы. Полученные результаты свидетельствуют о возможности возрастной перестройки иммунной системы без формирования характерного старческого иммунодефицита. Необходимыми условиями такого “успешного старения” являются генетическая предетерминированность в сочетании с соответствующим образом жизни. Вышеописанные индивидуумы представляют собой исключение из общего правила снижения большинства защитных функций в стареющем организме.

В отличие от людей молодых и среднего возраста, у которых четко прослеживаются нейроиммунные связи на уровне лимбикоретикулярных структур, при старении влияние лимбикоретикулярных структур на иммунные структуры снижается или вовсе утрачивается. С возрастом нарушается и гормональная регуляция иммунной системы, у стариков стероидные гормоны коры надпочечников по-разному реагируют на стимуляцию: секреция кортизола возрастает, а секреция дегидроэпиандростерона (DHEA) снижается. С недостаточностью DHEA в старческом организме связывают многие проявления старения иммунной системы (Рис.3-13).

Резко ослаблены все барьерные функции организма. В составе кожи у стариков снижено количество антигенпрезентирующих клеток Лангерганса, с чем связана пониженная способность к аллергизации. Параллельное снижение функций Т- и В лимфоцитов и продукции цитокинов проявляется выраженным снижением адаптивных возможностей иммунной системы кожи. У людей старше 60 лет снижена плотность клеток Лангерганса и в коньюнктивальном эпителии глаза, что может свидетельствовать об ослабленной защите коньюнктивы глаза. В старческом возрасте снижается секреция слизи, что облегчает бактериям колонизацию слизистых. Дисфункции ресничного эпителия, потеря эластичности легочных тканей, ослабленный кашлевой рефлекс предрасполагают к бактериальной инвазии в дыхательных путях. Пониженная сократимость мочевого пузыря ведет к застою мочи и повышению частоты инфекций мочеполового тракта. У стариков нарушен процесс заживления ран, однако ответ фибробластов на активацию цитокином - трансформирующим ростовым фактором-бета полностью сохранен.

В старческом возрасте нарушены функции фагоцитирующих клеток. При инфекциях у стариков слабее выражен лейкоцитоз, ослаблена мобилизация клеток в очаги воспаления и инфекции, снижен ответ на действие медиаторов воспаления, снижена способность убивать захваченных при фагоцитозе бактерий. У гранулоцитов при старении резко повышается чувствительность к апоптозу в присутствии интерлейкина-2 или ЛПС. У людей старше 65 лет частично утрачена цитотоксическая активность моноцитов крови в отношении опухолевых клеток. Их моноциты слабее секретируют интерлейкин-1, слабее продуцируют кислородные радикалы (Рис.3-13).

О дефектности продукции провоспалительных цитокинов макрофагами косвенно свидетельствует менее выраженный подъем температуры у стариков в ответ на развитие инфекции. С возрастом снижается способность макрофагов отвечать активацией на соответствующие индукторы, включая активирующие цитокины, например, гамма-интерферон. Эти возрастные дефекты макрофагов поддаются коррекции под влиянием гормонов гипофиза (пролактина и гормона роста), что может свидетельствовать о значении нейро-эндокрино-иммунных взаимодействий в процессах старения.

Снижение противовирусной и противоопухолевой защиты у стариков связано с количественной и функциональной дефектностью естественных киллеров. У стариков снижено количество циркулирующих естественных киллеров. Эти клетки у стариков отличаются пониженной литической активностью и труднее поддаются активации.

Инволюция тимуса заканчивается в зрелом возрасте и к старости отается лишь небольшой фиброзированный остаток, составляющий 10% от исходного объема. Постепенная утрата тимуса легко переносится. Очевидно к моменту окончания инволюции тимуса в организме уже успевает накопиться достаточная популяция долгоживущих Т-лимфоцитов памяти. Выход зрелых Т-лимфоцитов с возрастом снижается драматически, хотя количество костномозговых предшественников не снижается. Лимитирующими при старении оказываются дефектные лимфокин-контролируемые процессы пролиферации тимоцитов и дефекты тимусного микроокружения. На фоне инволюции тимуса его микроокружение недостаточно инициирует ранние этапы Т-клеточной дифференцировки. Критическим для дифференцировки лимфоцитов считается интерлейкин-7 - продукт стромальных клеток. Возможно, дефект продукции или рецепции интерлейкина-7 сопутствует старению и лимитирует процессы пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.

В связи с возрастной инволюцией тимуса особое значение приобретает возможность экстратимической генерации Т-клеток. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником, является важнейшим местом экстратимической дифференцировки Т-лимфоцитов, которая в процессах возрастной перестройки компенсаторно усиливается.

Отсутствие тимуса после 50 - 60 лет проявляется повышением доли незрелых Т-лимфоцитов и снижением уровней тимических гормонов в периферической крови. Функциональная неполноценность Т-лимфоцитов стариков частично связана с отсутствием тимических гормонов и может корректироваться при введении экзогенных тимических гормонов. Инволюция тимуса отражается, видимо, и на процессах селекции Т-клеточных предшественников, что приводит к созреванию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов и к повышенной продукции аутоантител в старческом возрасте.

Общее количество клеточных элементов иммунной системы с возрастом не меняется. Иногда отмечается слабо выраженная лимфопения. Однако соотношения отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность у стариков претерпевают существенные изменения. Было высказано предположение о накоплении с возрастом лимфоцитов, имеющих различные дефекты. Другое предположение исходит из того, что функционирующие клетки сохраняют свою нормальную активность, а после их гибели они замещаются ослабленными клетками. С наибольшим постоянством у стариков нарушается баланс регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Данные об изменениях соотношения CD4 + /CD8 + весьма противоречивы: по одним данным оно снижается, по другим - повышается. С возрастом повышается доля Т-клеток памяти. Однако у очень старых людей количество клеток памяти становится ниже, чем у пожилых. Это касается и CD4 + и CD8 + клеток.

Т-лимфоциты стариков отличаются сниженным ответом на действие антигенов. Доля мононуклеаров крови, отвечающих пролиферацией на стандартные антигены, снижается по сравнению с клетками молодых людей на 50 - 80%. Пролиферативный ответ более резко снижается с возрастом у мужчин по сравнению с женщинами. У Т-лимфоцитов людей старше 65 лет снижен пролиферативный ответ на столбнячный анатоксин как до, так и после иммунизации соответствующим вакцинным препаратом. После иммунизации гриппозной вакциной у стариков клеточный ответ бывает краткосрочным, не накапливается большого количества специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, не удается выявить повышенной продукции интерлейкина-2, не происходит нарастания титров антител.

Связанные с возрастом повреждения ДНК и мутации в ДНК лимфоцитов у стариков сочетаются со снижением способности к репарации ДНК, что является следствием снижения активности ДНК-протеинкиназного комплекса. Все это приводит к нарушению лимфопролиферации и клональной экспансии Т-лимфоцитов в старости. Еще одним из ограничений клональной экспансии Т-лимфоцитов у стариков может служить усиливающаяся с возрастом утрата теломер и способности повышать активность теломеразы.

У людей старше 65 лет в ответ на антигенную стимуляцию Т-лимфоцитов вместо активации наступает их апоптоз, что и ведет к развитию Т-дефицита. Нарастание апоптоза Т лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток у стариков связано с нарушениями регуляции программированной гибели.

В старческом возрасте нередко выявляется ослабление или отсутствие кожно-аллергических реакций на введение широко распространенных инфекционных аллергенов: вирусных и бактериальных. Вероятность полной анергии повышается с возрастом: так анергия на туберкулин выявляется лишь у 1 из10 людей до 55 лет, а у людей в возрасте свыше 55 лет - у 1 из 3. Развития клеточно-опосредованной кожно-аллергической реакции на стандартный индуктор (ДНХБ) не происходит у 5% людей до 70 лет и у 35% людей старше 70 лет. Недостаточность кожно-аллергических реакций связана не только с дефектами лимфоцитов, но и с дефектами антиген-презентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток). Так, в коже стариков количество антиген-презентирующих клеток Лангерганса снижено вдвое, а оставшиеся клетки отличаются менее разветвленными отростками и сниженной продукцией цитокинов. Моноциты дендритные клетки стариков отличаются пониженной способностью презентировать антигены.

Т-лимфоциты стариков отличаются сниженной продукцией интерлейкина-2 и сниженным количеством высокоаффинных рецепторов интерлейкина-2 , в то же время продукция интерлейкина-4 повышена. Низкая пролиферативная активность Т-лимфоцитов стариков корректируется в культурах при добавлении интерлейкина-2. Т-лимфоциты стариков отличаются также пониженной продукцией интерлейкина-3,гамма-интерферона, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора. Нормальный процесс старения сопровождается усилением продукции мультифункциональных цитокинов интерлейкинов-4, -5, -6 и -10, которые начинают продуцироваться конститутивно и бесконтрольно и обладают способностью преимущественно ингибировать функции Т-лимфоцитов и макрофагов. Продукция интерлейкина-6 с возрастом повышается в отличие от других провоспалительных цитокинов. Нарастание уровня этого цитокина вне связи с развитием воспаления свидетельствует о нарушении регуляции его продукции. С возрастом снижается уровень эстрогенов - ингибиторов гена интерлейкина-6. Регуляция продукции этого и других цитокинов является функцией стероидного гормона - андростерона, уровень которого падает с возрастом. Нарушение регуляции синтеза интерлейкина-10 связано с падением уровня внутриклеточного глютатиона - регулятора окислительных процессов, концентрация которого снижается с возрастом в связи со снижением уровня андростерона (Рис.3-13).

Функциональные дефекты Т-лимфоцитов в старости могут быть связаны с нарушениями динамических свойств и текучести клеточных мембран. У лимфоцитов стариков были выявлены нарушения обмена кальция (Са). Приток ионов Са необходим для вступления в клеточный цикл после активации. Нарушение пролиферативного ответа лимфоцитов стариков связано с нарушением притока Са. Искусственное усиление притока Са под действием ионофора Са восстанавливало нарушенный пролиферативный ответ Т-лимфоцитов стариков. Нарушения транспорта кальция были найдены и в гранулоцитах стариков. Вероятно, этот клеточный дефект, ассоциированный с возрастом, поражает многие системы организма. Среди лимфоцитов в наибольшей степени страдают от нарушения транспорта Са CD8 клетки (Рис.3-13).

Количество циркулирующих В-лимфоцитов с возрастом не изменяется, но в лимфоузлах постепенно повышается количество зародышевых центров, а в костном мозге возрастает количество плазматических клеток в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Не было выявлено каких-либо возрастных изменений в соотношениях классов иммуноглобулинов. Общая тенденция возрастных изменений заключается в том, что снижается с возрастом продукция антител против экзогенных антигенов, а продукция аутоантител нарастает. Снижение антительного ответа стариков на экзогенные антигены связано с дефектностью Т-хелперов, а не сослаблением функций В-лимфоцитов.

При иммунизации разными вакцинами (против столбняка, гриппа, пневмококков) у стариков был выявлен ослабленный антительный ответ по сравнению с молодыми людьми, к тому же образующиеся у стариков антитела отличались пониженным сродством к антигену. Параллельно со снижением специфического антимикробного гуморального иммунного ответа с возрастом нарастает количество аутоантител. Среди них преобладают полиспецифические антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса M. Повышается с возрастом и количество органоспецифических аутоантител: к тиреоглобулину, к ДНК. Более 2/3 людей в возрасте старше 60 лет имеют в сыворотке аутоантитела разной специфичности. Аутоантитела в старческом возрасте могут быть результатом, а не причиной развития патологии. Ассоциированная с возрастом дегенерация тканей, происходящая независимо от иммунных механизмов, приводит к высвобождению больших количеств собственных компонентов, которые ранее были изолированы от контактов с иммунной системой. На эти аутоантигены развивается законный синтез аутоантител.

Выше охарактеризованный старческий физиологический иммунодефицит относительно мягок: он редко проявляется тяжелыми оппортунистическими инфекциями. Чаще всего старческий иммунодефицит приводит к реактивации туберкулеза или хронических вирусных инфекций типа герпес-зостер. Клеточно-опосредованный иммунитет с возрастом нарушается раньше и в большей степени по сравнению с гуморальным. Наиболее тяжелыми следствиями старческого иммунодефицита являются аутоиммунные заболевания и злокачественные образования. Возможность заболеть моноклональной гаммапатией возрастает в 20 раз с повышением возраста от 50 до 70 лет. Частота рака возрастает в 240 раз от 15 до 90 лет. Люди старше 65 лет составляют половину всех больных злокачественными новообразованиями. Вместе с тем, у стариков опухоли, как правило, медленнее прогрессируют из-за сниженной продукции цитокинов, способствующих росту опухолей.

Отдельные наблюдения свидетельствуют о сопряженности снижения длительности жизни стариков со степенью ослабления функций Т-лимфоцитов (снижение количества Т-лимфоцитов, количества CD4 + клеток, пролиферативной активности Т-лимфоцитов, продукции интерлейкина-2). Старики с Т- клеточным дефицитом считаются группой высокого риска со сниженной выживаемостью по сравнению со стариками без признаков иммунодефицита. У лиц старше 85 лет пониженное количество CD4 + Т-лимфоцитов и естественных киллеров кррелировало с повышенной смертностью в последующие два года. У лиц 97-100 лет активность жизни, параметры питания коррелировали с количеством естественных киллеров. Таким образом, качество и длительность жизни стариков во многом зависят от выраженности иммунологических сдвигов, характерных для физиологического возрастного иммунодефицита.

Факторы риска.

Любые неблагоприягные воздействия внешней среды являются для стариков факторами риска, т.к. их иммунная система утрачивает способность к адаптации, достаточно выраженную в молодом и зрелом возрасте.

Инфекции являются серьезными факторами риска для стариков в связи с дефектностью многих защитных механизмов. Среди них особенно опасны вирусные инфекции в связи с дефектностью клеточных механизмов защиты.

Вредные привычки (курение, алкоголизм) с возрастом становятся все более существенными факторами риска, поскольку компенсаторные возможности иммунной системы в старости исчерпаны.

Недостаточность питания является актуальным фактором риска для стариков. Анорексия и потеря веса довольно часто сопутствуют старению. Вначале люди с возрастом уменьшают потребление пищи, чтобы уравновесить снижение физической активности. Позднее развитию патологической анарексии могут способствовать: психическая депрессия, другие психологические и социальные условия. При этом резкая потеря веса является цитокин-зависимой. У стариков нередко наблюдается недостаточность питания, причинами которой могут быть: социально-экономическая незащищенность, физическая немощь, изоляция, стоматологические проблемы. Дефекты питания у стариков становятся причиной дефектов фагоцитоза, клеточного иммунитета, сниженного иммунного ответа. У стариков с белковой недостаточностью питания отмечается сниженный ответ лихорадкой и продукцией острофазовых реактантов при инфекциях, однако продукция провоспалительных цитокинов мононуклеарами крови этих стариков не была снижена (Табл.3-7)

Среди подходов к исправлению иммунологических нарушений у стариков особого внимания заслуживают: коррекция с помощью сбаллансированного питания (диеты), использование физических упражнений и заместительная терапия гормональными препаратами.

Накоплению с возрастом свободных радикалов может воспрепятствовать ограничение калорийности диеты (снижение калорийности примерно на 25%). Такая диета способствует снижению продукции интерлейкина-6 и продлению жизни.

Таблица 3-7.

Факторы риска, влияющие на иммунную систему людей пожилого и старческого возраста, и рекомендации для предупреждения нарушений иммунной системы

ФАКТОРЫ РИСКА	МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Инфекции	Заместительная гормональная терапия препаратом DHEA. Вакцинопрофилактика и серопрофилактика инфекций в периоды эпидемий. Тщательная личная гигиена. Физические упражнения с низкой нагрузкой.
Недостаточность питания	Организация рационального питания. Использование пищевых добавок богатых витаминами и микроэлементами.
Экологическое неблагополучие, стрессы	Рациональное питание, обогащенное витаминами и микроэлементами.
Курение, алкоголизм	Проведение разъяснительной работы о вреде курения и алкоголя с использованием примеров угнетения иммунной системы.

Рекомендуется возможно более раннее выявление признаков анорексии, искусственное повышение калорийности питания, при необходимости - парентеральное питание. При исправлении дефектов питания в группах стариков, находящихся под постоянным наблюдением, было отмечено повышение эффективности вакцинации и снижение риска развития опухолей.

Для людей старшего поколения рекомендуются диеты, обогащенные витаминами D, Е, В6 и микроэлементами: цинком, кальцием, магнием. Использование рыбьего жира в качестве пищевой добавки оказывает весьма благотворное влияние на секреторные функции фагоцитирующих клеток стариков, в то время как общее содержание жиров в диете стариков должно быть минимальным. Исправления и повышения неспецифической противоинфекционной защиты удается добиться путем длительного систематического добавления к диете стариков кисломолочных бактерий в составе кисломолочных продуктов. Пища для стариков должна быть вкусной и привлекательной с учетом их пониженного аппетита.

Для исправления иммунологических дефектов у пожилых людей и стариков рекомендуется использовать физические упражнения с низкой или умеренной нагрузкой при небольшой их продолжительности. В группах стариков, систематически занимающихся такими упражнениями, было отмечено повышение количества естественных киллеров и активности Т лимфоцитов. Весьма умеренные по нагрузке программы упражнений вызывали у стариков даже более выраженную стимуляцию иммунологических функций, чем у людей более молодого возраста.

В связи с тем, что снижение иммунологических функций у стариков коррелирует со снижением продукции стероидного гормона коры надпочесников DHEA, было предложено использовать этот препарат для иммунокоррекции у стариков. Предварительное исследование в эксперименте показало возможность восстановления некоторых утраченных с возрастом иммунологических функций. Применение DHEA позволяло значительно повысить эффективность вакцинации. При введении DHEA людям было показано отсутствие токсичности использованных доз, дающих возможность восстановить нормальный уровень гормона в сыворотке крови стариков. Использование препарата при вакцинации стариков гриппозной вакциной позволило повысить продукцию специфических антител. Однако результаты гормональной иммунокоррекции оцениваются неоднозначно.

· Повышение восприимчивости к инфекциям

· Тенденции и к злокачественному росту

· Нарушение иммунного ответа

· Увеличение уровня аутоантител

· Снижение степени клеточного иммунитета, интенсивности процесса выработки антител

· Повышение уровня патологических иммуноглобулинов и аутоиммунных процессов

Причины : Дефицит питания. Аутоиммунные заболевания (тиреотоксикоз, тиреоидит, злокачественное малокровие).

Возрастные изменения нервной системы:

· Уменьшение веса мозга, полостей желудочков расширяются

· Атрофируются нейроны

· Изменяется психика

· Появляются сдвиги в поведенческих и эмоциональных процессах

· Ухудшается память

· Снижается умственная и физическая работоспособность

· Снижается двигательная активность

· Снижается скорость темновой адаптации

· Снижается болевая, тактильная и температурная чувствительности

· Снижается острота слуха и зрения

· Нарушается трофика тканей.

Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы (ССС):

· атрофия и дистрофия уменьшает вес сердца;

· расширение полостей сердца;

· перегородка принимает изогнутую форму;

· внутренняя оболочка сосудов утолщается из-за отложения кальция;

· уменьшается плотность капилляров;

· несколько повышается систолическое давление;

· появляются аритмии, чаще брадикардия;

· аорта становится широкой и плотной:

· реакция сосудистой стенки замедляется.

Возрастные изменения дыхательной системы

· После 60 лет появляются изменения костей и мышц грудной клетки. Это приводит; во-первых, к деформации грудной клетки, она приобретает бочкообразную форму; во-вто­рых, уменьшается подвижность грудной клетки. Все это нарушает легочную вентиляцию.

· Трахея в старости смещается вниз до уровня V грудно­го позвонка, просвет ее расширяется, стенка кальциниру­ется.

· В бронхах цилиндрический эпителий замещается многослойным плоским.

· Реберные хрящи замещаются костной тканью.

· Бронхиальная мускулатура атрофирует­ся. Вокруг бронхов разрастается соединительная ткань. В результате этого появляются выпячивания бронхов, неравномерное сужение их просвета, ослабление перистальтики и нарушение дренажной функции бронхов, что предрасполагает к развитию патологических процес­сов.

· Легочная ткань теряет эластичность. Стенки альвеол истончаются, возможны их разрывы. Утолщаются межальвеолярные перегородки из-за разрастания соединительной ткани.

· Возрастным изменениям подвергаются и сосуды легких. В легочных артериях, артериолах и венулах развивается фиброз. Уменьшается кровенаполнение сосу­дов легких.

· Уменьшается жизненная емкость легких (ЖЕЛ).

· Несмотря на указанные нарушения, газообмен между легкими и окружающей средой в старости в условиях по­коя поддерживается на достаточном уровне. Это объясня­ется компенсаторными механизмами, развивающимися у пожилых и старых людей, например, учащением дыхания.

· Однако насыщение артериальной крови кислородом сни­жается - развивается артериальная гипоксемия.

· Изменяется и нервный аппарат, регулирующий дыхание. Ослабление регуляции дыхания приводит к снижению приспособления дыхательной фун­кции при физических нагрузках, затрудняется выработка условных дыхательных рефлексов, учащаются дыхатель­ные аритмии.

· В старости снижается кашлевой рефлекс, что усугубляет нарушение дренажной функции бронхов.

Причины: вторичные хронические заболевания легких как следствие курения и воздействия неблагоприятных факторов среды; вторичное ослабление дыхательной мускулатуры как следствие недостаточной ее работы.

Возрастные изменения эндокринной системы

· Атрофия и склероз эндокринных желез

· Снижается функция щитовидной и поджелудочных желез. коры надпочечников,

· Снижается чувствительность к гормонам, возможно развитие сахарного диабета.

Возрастные изменения пищеварительной системы

· Постепенно нарастающая атрофия

· Уменьшается вес печени и площадь гепатоцитов

· Выпадают зубы

· Повышается вязкость слюны

· Нарушается перистальтика кишечника

· Нарушается микрофлора толстого кишечника

· Появляется склонность к запорам.

Возрастные изменения выделительной системы

· снижается почечный кровоток, функции сохраняются длительно благодаря адаптации.

3171 0

Общие сведения

Старение характеризуется уменьшением способности организма к адаптации, в основе которого лежит закономерное снижение функции клеток, систем и органов.

Среди них большое внимание исследователей привлекают возникающие в процессе старения изменения в системе иммунитета.

Этому способствует по крайней мере 3 обстоятельства.

1. Изменения иммунитета возникают рано, вскоре после достижения организмом половой зрелости, и могут быть определены уже тогда, когда со стороны других функций еще нет никаких признаков возрастного ослабления. Они неуклонно прогрессируют и достигают в старости различия по некоторым показателям на 1-2 порядка по сравнению с их максимальным уровнем в молодом возрасте.

2. Возрастные изменения иммунитета тесно связаны с патологией, поражающей организм в позднем возрасте. Повышенная чувствительность к инфекции, предрасположенность к злокачественным опухолям, амилоидозу, поражению сосудов, в том числе атеросклеротического типа, дегенеративные заболевания мозга, поздний диабет, патология опорно-двигательного аппарата - вот далеко не полный перечень болезней, поражающих человека и другие изученные виды млекопитающих в старости и прямо либо косвенно связанных с возрастными изменениями иммунитета.

3. Система иммунитета с ее неплохо изученными и продолжающими интенсивно изучаться внутренними связями и тщательно отработанными экспериментальными моделями позволяет ставить и решать не только вопросы, имеющие отношение к системе как таковой либо к тем неблагоприятным последствиям, которые вытекают из нарушения ее деятельности, но и к более общим проблемам биологии старения.

Проявления изменений иммунитета в старости

Роль системы иммунитета в сохранении антигенного гомеостаза и влияние на выживаемость

Хорошо известно, что система иммунитета играет большую роль в сохранении организма, защищая его от внешней микробной агрессии и препятствуя бесконтрольному размножению собственных трансформированных либо мутировавших клонов клеток.

Эта сложная функция, получившая название «иммунный надзор», предполагает наличие механизмов, тонко распознающих появление в организме всего генетически чужеродного или необычного для данного места либо этапа развития, механизмов, способных к быстрому и адекватному ответу, направленному на элиминацию возмущающего антигенного сигнала.

Тем самым обеспечивается постоянство антигенного состава организма в качестве генетически единого целого. Все это многообразие иммунных реакций и толерантности имеет сложную и весьма совершенную регуляцию на клональном, системном и надсистемном уровнях, регуляцию, которая обеспечивает постоянство внутренней среды в наиболее активном возрасте.

При старении в этом слаженном ансамбле возникает диссонанс, который ведет к ослаблению контроля за внутренней средой организма, ослаблению иммунологической реактивности и исчезновению толерантности к антигенам собственных органов и тканей.

Проявлением этих изменений служит падение иммунного ответа на чужеродные антигены и нарастание различного рода аутоиммунных реакций. Эти аутоиммунные явления могут возникать самопроизвольно, но еще более демонстративно выступают при иммунизации старых животных сингенными или чужеродными клетками.

В отличие от молодых животных, которые давали хороший иммунный ответ на чужеродные клетки и слабый ответ или полное его отсутствие - на сингенные, старые давали сниженный ответ на чужие и весьма выраженный - на свои (Naor et al., 1976; Gozes et al., 1978).

Специально проведенные исследования показали, что между заболеваемостью, смертностью и сохранностью функции иммунитета при старении существуют отчетливые обратные отношения (МасКау et al., 1977; Makinodan, 1978).

Снижение иммунного ответа

Старение сопровождается уменьшением как гуморального, так и клеточноопосредованного иммунного ответа. При этом характерным является значительное увеличение внутрипопуляционной дисперсии каждого из изучаемых показателей, а также асинхронность возникновения изменений в различных звеньях и видах иммунной реакции.

Поэтому для доказательства существования иммунологической недостаточности и ее полной оценки зачастую необходимо применение целой батареи разнообразных тестов (Kay, Baker, 1979).
Уменьшение гуморального иммунного ответа проявляется в виде выработки меньшего количества антител и образования меньшего числа антителопродуцирующих клеток (рис. 25).

Рис. 25. Первичный иммунный ответ на эритроциты барана мышей линии СBA разного возраста.
По оси ординат - содержание антителопродуцирующих клеток на 5*10 6 клеток селезенки, % (максимальный уровень ответа принят за 100%); по оси абсцисс - возраст, мес.

Степень этого уменьшения варьирует в зависимости от условий иммунизации, характера антигена, генетических особенностей иммунизируемых животных, их возраста. Изменяется и качество образуемых в старости антител: преобладают эволюционно наиболее древние антитела макроглобулинового типа (IgM) с низкой авидностью и широкой специфичностью (Doria, 1978; Friedman, Globerson, 1978).

Уменьшение клеточно-опосредованного иммунного ответа проявляется в виде снижения реакции гиперчувствительности замедленного типа, как вновь индуцированной, так и анамнестической, в уменьшении реакции «трансплантат против хозяина», в уменьшении определяемой по включению меченого тимидина пролиферации лимфоцитов при культивировании их с аллогенными клетками. Уменьшается опосредованная антителами клеточная реакция иммунного лимфолиза (Makinodan, 1978).

Что касается функциональной активности макрофагальной системы, то, оцениваемая в целом по клиренсу крови от чужеродных частиц, она существенно изменяется с возрастом (Denckla, 1978). Нарушается также локализация захваченного антигена в лимфоидных органах: вместо его четкого расположения по периферии лимфоидного фолликула у молодого животного наблюдается диффузное распределение вещества по всей ткани органа у старого, что сопровождается снижением иммунного ответа на антиген (Legge, Austin, 1968).

Вероятно, это снижение фагоцитарной активности в значительной степени обусловлено сывороточными факторами (Бутенко, Иванова, 1978), поскольку в стандартной культуральной среде макрофаги, взятые у старых животных, проявляют сравнимую с молодыми фагоцитарную активность и участие в индукции иммунного ответа (Makinodan et al., 1977). В то же время in situ они проявляют сниженную способность активировать лимфоциты в иммунном ответе (Бутенко и др., 1977; Nordin, Adler, 1979).

Аутоиммунные реакций

В обратной зависимости от способности к иммунному ответу на чужеродные антигены стоят частота и интенсивность аутоиммунных реакций (Rowley et al., 1968). Эти реакции находят у практически здоровых индивидуумов, и направлены они против широкого круга антигенов собственного организма. Частота их. обнаружения у человека в возрасте 60-70 лет может достигать 70% (Зайченко, 1976); этот показатель выше у женщин, чем у мужчин (рис. 26).

Рис. 26. Частота обнаружения аутоантител к денатурированной ДНК (А) и антигенам 5 органов (Б) у клинически здоровых мужчин (1) и женщин (2) разного возраста.
По оси ординат - частота обнаружения аутоантител, %; по оси абсцисс - возраст, годы.

Нарастают с возрастом выраженность и частота обнаружения реакций сразу к нескольким аутоантигенам.

Парадоксальность изменений иммунитета при старении

Парадоксальная особенность снижения иммунного ответа в старческом возрасте состоит в том, что оно не сопровождается ни снижением уровня иммуноглобулинов сыворотки, ни уменьшением общего количества иммуноглобулинсодержащих клеток в организме в целом.

Наблюдается лишь перераспределение этих клеток между различными лимфоидными органами - уменьшение в селезенке, лимфатических узлах и пейеровых бляшках при одновременном увеличении их содержания в костном мозге (Haajman, Hijmans, 1978).

Что же касается общего уровня иммуноглобулинов, то он закономерно повышается с возрастом. При этом иммуноглобулины разных классов изменяются по-разному. Для уровня IgM не выявлено четкой возрастной зависимости. В то же время концентрация в крови IgG и IgA с возрастом увеличивается, a IgD и IgE - снижается (Delespesse et al., 1977; Haajman et al., 1977; Pauwels et al., 1979).

Наряду с количественными изменениями в содержании иммуноглобулинов в старости у человека и многих видов млекопитающих описаны значительное уменьшение их гетерогенности, учащение случаев идиопатических моноклональных дисглобулинемий, имеющих доброкачественный характер и не связанных с опухолевыми заболеваниями.

Их появление может быть связано либо с ограничением разнообразия клонов антителопродуцирующих клеток при старении, либо с нарушением регуляции иммунологического гомеостаза (Radl et al., 1978). Точно так же, определение общего количества Т- и В-лимфоцитов в крови и различных лимфоидных органах не дало существенного различия в их содержании, которое могло бы объяснить столь драматические изменения в функции иммунной системы.

Н.И. Аринчин, И.А. Аршавский, Г.Д. Бердышев, Н.С. Верхратский, В.М. Дильман, А.И. Зотин, Н.Б. Маньковский, В.Н. Никитин, Б.В. Пугач, В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарев, Н.М. Эмануэль

Неспецифическая реактивность - это способность организма противостоять действию чужеродных агентов стереотипными механизмами, вырабатываемыми в процессе эволюции. Неспецифическая резистентность тесно связана с клеточными и гуморальными механизмами иммунного ответа и необходима для выработки полноценного иммунитета, поэтому правильнее говорить о едином механизме иммунной защиты, включающем стереотипные и специфические реакции. К неспецифическим защитным факторам относится комплемент, лизоцим, пропердин, интерфероны, b-лизины.
К неспецифическим защитным реакциям преимущественно клеточного характера относят воспаление и фагоцитоз: макрофаги и микрофаги (нейтральные гранулоциты).

Специфическая иммунная реактивность представляет собой сложно организованную совокупность клеточных и гуморальных факторов, которая в структурном отношении рассматривается как совокупность лимфоцитов, макрофагов и макрофагоподобных клеточных структур.
В иммунном ответе участвуют три типа клеток: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.

Т-лимфоциты необходимы для запуска гуморальных реакций иммунитета. Т-лимфоциты (СДЗ+) имеют три субпопуляции: Т-хелперы (СД4+), Т-супрессоры (СД8+) и Т-киллеры (СД38+).

В-лимфоциты под влиянием антигенных стимулов превращаются в иммуноциты, плазмобласты и плазмоциты - основные клетки, синтезирующие антитела. Взаимодействие клеток в иммунном ответе определяется их трехклеточной кооперацией, которая в иммунном ответе диктует необходимость оценки иммунного статуса по количеству и функциональной активности этих клеток (Р.В. Петров).

Иммунограмма складывается из количества Т-лимфоцитов, иммунорегуляторных Т-хелперов и Т-супрессоров, клеток-эффекторов, Т-киллеров и числа В-лимфоцитов, определяемых при помощи моноклональных антител (СД). Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивают в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с ФГА, а В-лимфоцитов - по уровням сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G. Функцию фагоцитов целесообразно определять по фагоцитарной активности нейтрофилов (макрофагов), т.к. тканевые макрофаги (например, альвеолярные) получить трудно, а перитониальные макрофаги, макрофаги печени и других органов исследуются лишь в экспериментах.

Определение фагоцитарной способности нейтрофилов наиболее целесообразно проводить с тест-культурой; это позволяет оценить поглотительную способность нейтрофилов по фагоцитарному индексу (ФИ) - проценту фагоцитирующих нейтрофилов и фагоцитарному числу (ФЧ) - числу микробов, поглощенных одним нейтрофилом, а также завершенность фагоцитарного процесса по коэффициенту завершенности фагоцитоза (КЗФ) - отношению числа живых микробов к погибшим.

В настоящее время доказано большое значение в иммуногенезе интерлейкинов (ИЛ), ключевых медиаторов иммунной системы. Они участвуют в негативной и позитивной регуляции иммунитета. Особое внимание в клинике уделяют противовоспалительному ИЛ-1 и иммунорегуляторному ИЛ-2, а также балансу их продукции.

Доказано, что ИЛ-1 является центральным медиатором иммунного ответа (М.П. Потапнев, С.А. Кеблинский). Основными продуцентами его служат макрофаги (C.N. Baxevanis и соавт., А.П. Андреева). ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, под его влиянием проходит синтез ИЛ-2.

Считают, что противовоспалительный ИЛ-1 обладает антиинфекционным действием (С.Н. Буховская с соавт., М.П. Потапнев, W. Eztel и соавт., С. Prnitt, H. Teffzey, M. Welforn), а иммунорегуляторный ИЛ-2 - мощный стимулятор иммунитета (Э.А. Доценко, R.S. Kazmarski, О.Т. Миш, К.Т. Van Zee и соавт. и др.).

Нарушение баланса секреции ИЛ-1 и ИЛ-2 приводит к иммунодефицитному состоянию, называемому интерлейкинзависимым иммунодефицитом (ИЛ-ЗИД). Интерлейкиновый статус в клинике оценивают иммуноферментными методами или в РТ8Л.
В процессе старения возрастные изменения затрагивают основные структурные элементы иммунной системы: стволовые клетки, Т- и В-лимфоциты, макрофаги.

К главным причинам снижения иммунного ответа у пожилых людей относят количественный дефицит стволовых клеток, уменьшение интенсивности их миграции. Значительно снижается реактивность В-лимфоцитов и стимулирующее действие Т-зависимых антигенов, способность макрофагов выявлять малые дозы антигенов.

Наибольшие изменения происходят в Т-системе , при этом все исследователи сходятся во мнении, что в стареющем организме ослабляется иммунный ответ и наблюдается обратная зависимость между способностью к иммунному ответу и популяционной смертностью.

Преобладание гуморального звена над клеточным сопровождается нарушением «созревания» , задержкой его на фоне продукции антител типа IgM и отсутствием высокоаффинных антител, дает высокий спектр перекрестных реакций, в том числе и с собственными антигенами, обеспечивая возникновение аутоиммунных процессов.

Таким образом, нарушение иммунитета при старении характеризуется двумя основными чертами: снижением иммунного ответа на чужеродные антигены и расширением спектра и частоты аутоиммунных заболеваний.

Неспецифическая резистентность у лиц пожилого и старческого возраста характеризуется незначительными отклонениями от показателей средней возрастной группы. Это обусловлено, вероятно, тем, что клеточные и гуморальные механизмы неспецифической резистентности филогенетически более древние и стабильные факторы защиты, чем факторы специфической реактивности, что и обусловливает их высокую резистентность к процессу старения.

При различных проявлениях хирургической инфекции иммунная система подвергается с одной стороны стимулирующему воздействию инфекционных агентов, а с другой - иммунодефицитному влиянию стресс-гормонов на фоне возрастного иммунодефицита.
Иммунограмма хирургических больных с абдоминальной инфекцией характеризуется наибольшими повреждениями Т-клеточного звена.

Резко падает функциональная активность Т-лимфоцитов (Р8ТЛ), особенно у пациентов старшего возраста, в разной степени снижается число Т-лимфоцитов (СДЗ+), преимущественно Т-хелперов (СД4+). Что касается Т-супрессоров (СД8+), то содержание их может как увеличиваться, так и снижаться. Показатели ИРИ (Т-хелперы/Т-супрессоры) особенно низкие у больных с высоким содержанием Т-супрессоров при недостатке Т-хелперов. Но и у пациентов с низким содержанием Т-супрессоров ИРИ также снижен за счет уменьшения числа Т-хелперов.

Исследования интерлейкинового статуса хирургических больных с абдоминальной инфекцией показало усиление секреции противовоспалительного ИЛ-1 и экспрессии соответствующих рецепторов ИЛ-1 у пациентов среднего и пожилого возраста.

В-гуморальное звено иммунитета характеризуется другой динамикой. Содержание В-лимфоцитов снижается лишь у больных старческого возраста, у них не остается низким и уровень IgG даже в ответ на антигенную стимуляцию. Угнетение активности фагоцитоза (ФИ) также отмечается в пожилом и старческом возрасте, в то время как снижение ФЧ и КЗФ в той или степени отмечается у всех больных.

Принципы коррекции иммунодефицита при хирургических инфекциях у лиц пожилого и старческого возраста определяются рациональным использованием фармакологических иммунокорригирующих препаратов, которые разделяются на естественные медиаторы иммунной системы и синтетические иммунотропные средства.

Наибольшее распространение получили гормоны тимуса : тимоген и тактивин, синтетический дипептид тимоген, миелопептиды, интерфероны, лизицим, полиоксидоний (применяется как иммуномодулятор-детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений), галавит (синтетический иммуномодулятор регулирует синтез цитокинов, повышает поглотительную и переваривающую способность В-лимфоцитов), ли копил (синтетический препарат природного происхождения, стимулирует фагоцитарные реакции нейтрофилов - макрофагов, повышает функциональную активность и число Т-лимфоцитов, в основном за счет Т-хелперов).